癫痫患者撤药的研究现状

核心提示:

癫痫是严重威逼人们正常生活的重要疾病，药物医治是癫痫患者的重要医治手段。按时服药是医治癫痫的关键。对患者和患者家属十分关心的另一个问题是病人的撤药问题。我们应当咨询相干医生来进行撤药，不能擅作主张避免严重后果。

1. 撤药后复发风险

部份患者因惧怕撤药致使复发而长时间服药，撤药后复发率究竟有多少?近期meta分析结果认为，达≥2年减缓期癫痫患者撤药后的复发率为12%~66%[1,2]，平均34%(95%CI 27%~43%)[2];且撤药后1年内特别是6月内复发率最高，以后逐步下降[1]。

2. 撤药还是继续服药

撤药有复发风险，但是其复发率一定比继续服药高吗?大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长时间随访后差异无统计学意义[3,4,5]。同时，考虑到长时间服药带来的不良反应、生活负担，并且撤药后复发患者重建药物医治效果不一定差[6,7]，有研究发现撤药可明显改良癫痫患者认知功能及行为能力[5,8]，因此倾向于对达一定减缓期的癫痫患者实行撤药，并且一旦决定减药就要逐步到完全停药[9]。癫痫医治的最终目标是不依赖于AEDs医治而到达无发作，但是究竟癫痫患者达多久无发作可撤药?

3. 撤药时机

3.1 不同时机撤药后癫痫复发风险

表1罗列了2000年~2011年癫痫患者撤药复发风险的相干研究结果，由于各研究的视察对象、随访时间及研究方法不同，癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。

表1 不同撤药时机(减缓期)癫痫患者复发风险

类型研究对象样本量减缓期随访时间复发率a

Sillanpää等[10]前瞻性儿童902~3年平均32年37%

Hindley等[11]回顾性儿童105≥2年平均69月32.4%

Lamdhade等[12]回顾性成人及儿童531≥2年平均5年19%

Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%

Ohta等[14]b, c前瞻性儿童82≥3年>5年9.8%

Aktekin等[15]前瞻性成人49≥4年平均37.2月57%

注：a“复发率”：各研究至随访终点的癫痫复发率;b：撤药条件为达≥2年减缓期且EEG正常;c：研究对象为部份性发作的儿童癫痫患者。

3.2不同撤药时机对癫痫患者复发的影响

表1所列均为视察性研究，不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的比较好撤药时机，Sirven等[16]meta分析5项临床随机对比研究，比较儿童癫痫患者早撤药(<2>2年无癫痫发作)对复发的影响，结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70)，提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才斟酌撤药，该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达>3年减缓期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现二者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00，95%CI 0.45~2.22)，支持达≥2年无发作后便可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对比研究，发现减缓期≥3年者复发风险明显低于<2 5="" specchio="" 4="" 2="">5年减缓期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8)，而达3~5年减缓期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6)，提示成年患者减缓期越长，撤药后复发风险越低。

虽然各国学者观点不一，目前还没有研究支持成年患者<2年无发作可撤药，故一般认为癫痫患者最少应2年无发作才斟酌撤药。但有研究发现，隐源性部份性发作的癫痫患儿达1年减缓期便可撤药[17]，因此还应根据患者的临床特点如下述的复发危险因素等，来决定患者的比较好撤药时机。

4.影响癫痫患者撤药后复发的因素

4.1 起病年龄

较明确是青少年期以后(≥16岁)起病是撤药后复发的危险因素[18,19]，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]荟萃分析12项研究，认为起病年龄<2 hr="1.8，95%CI" 1="" 7="" 1="" 9="" altunbasak="" 20="">2岁的患儿复发风险是<2岁患儿的6.82倍(95%CI 1.41~33)。

4.2癫痫发作类型

不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现，部份性发作(HR=2.51，95%CI 1.00~6.30)是癫痫患者撤药后易复发的预测因素，Schmidt等[2]对14项相干研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)的荟萃分析支持上述结论，而Sirven等[17]meta分析5项儿童患者撤药研究，发现部份性发作对撤药后复发的影响无统计学意义(HR=1.52，95%CI 0.95~2.40)。RamosLizana等[21]则认为，癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素(HR=1.1，95%CI 0. 5~2.1)，而发作类型的数量则与撤药后复发有关，有多种发作类型的患者复发风险较高(HR=2.0，95%CI 1.0~3.8)。

4.3癫痫病因

Bouma等[6]研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发(P=0.010)。Cardoso等[22]发现脑影象学异常也是复发的危险因素，其他研究有类似的观点[4]。Berg等[19]meta分析25项相干研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)也发现，症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高(RR=1.55，95%CI 1.21~1.98)，提示癫痫患者有明确病因(包括影象学检查异常、神经功能缺损等)，撤药后有较高复发风险。

4.4 癫痫综合征

难治性癫痫综合征如LennoxGastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高，这1观点被广泛接受[1,23]。上述癫痫综合征患者应最少达5年减缓期后方可斟酌撤药，有学者乃至认为此类癫痫综合征患者应长时间服药，而儿童良性癫痫撤药后有较好预后，达≥1年无发作可撤药[24]。

4.5 癫痫发作严重程度

前述Cardoso等[9]研究发现癫痫控制前发作次数>10次者较≤10次者有更高复发风险(42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI 1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为视察对象的回顾性研究则发现，起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33，95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性搜集82例达≥3年减缓期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高(HR=9.85，95%CI 1.33~73.05)，其他研究也有类似的结论[4,15]。可见，癫痫药物医治反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，和控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对这些患者提倡继续用药以延长减缓时间。

4.6 EEG

4.6.1 医治前后EEG

关于EEG对撤药时机的指导意义，国内外学者都进行了研究。许燮萍等[26]回顾性分析249例癫痫患儿医治前后的EEG与停药后复发的可能关系，所有病例经医治发作最少控制3年以上，且脑电图正常后开始停药。结果AEDs医治前EEG异常者与正常者比较，临床复发率较高(23.7% vs 7.8%, χ2=4.52, P<0.05);而医治后EEG恢复至正常需时短的患儿复发率低，EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥4年者，复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例达≥1.5年减缓期撤药的癫痫患者(包括成人及儿童)的临床资料，发现医治前EEG显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者，撤药后复发率较高(随访期内复发率分别为46.15%，P<0.002;34%，P<0.01)。

4.6.2 撤药前EEG

杨玉先等[27]对43例特发性癫痫患者行撤药前VEEG检查，随访2年，发现撤药前VEEG有痫样放电者全部复发，认为撤药前VEEG检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论：仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件，不斟酌EEG所见其复发率为21%～40%;而同时斟酌EEG改良情况再停药者，癫痫的复发率仅4%~27%，可见EEG对癫痫停药的判断具有重要的意义[28]。Andersson等[29]进一步分析不同类型EEG异常对撤药后复发的影响，提示广泛性3Hz棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险(分别为HR=2.56，95%CI 1.19~5.88;HR=2.88，95%CI 1.51~5.19)。上述研究以儿童患者为主，另有以成人患者为主的研究则没有得出相同的结论[3]。

4.7 AEDs

英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现，使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高(RR=1.79，95%CI 1.34~2.39)，Ohta等[14]研究也得出类似的结果。Caviedes等[25]研究显示：不同AEDs患者撤药后复发的风险顺次为丙戊酸钠>苯妥英钠>苯巴比妥>扑米痫>卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。

4.8其他：也有研究发现，如撤药时年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。

5. 撤药速度

Serra等[31]视察57例儿童癫痫患者1月和6月内撤药对复发的影响，发现二者复发率无差异，Ranganathan等[32] meta分析显示快速撤药(撤药时间≤3月)和缓慢撤药(撤药时间>3月)对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小，且均以儿童癫痫患者为视察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性视察可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括4~20岁癫痫患者，多因素分析提示，撤药时间>5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270，95%CI 0.077~0.929)。

6. 撤药后复发的机制

撤药后复发的机制还没有明确。Armijo等[30]研究撤药的药理学基础，提出撤药后复发有两种可能的解释：1是机体缺少保护机制，此时应立即重建药物医治;2是戒断综合征，此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯巴比妥和扑米痫时，这类复发一般不需要立即重建医治。以上两种机制可同时存在，今后应加强此方面研究，从而更全面的指点临床撤药时机与撤药速度的掌控。

7.如何掌控癫痫患者的撤药方法

7.1 掌控撤药时机的原则

一般来说，癫痫患者达≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常，停用AEDs是公道的。但如有以下因素应适当延长继续医治时间：①婴幼儿或青少年期起病;②部份性发作及发作类型≥2种;③有明确病因，包括影象学异常、神经功能缺损或精神检查异常等;④部份癫痫综合征，如LennoxGastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等;⑤癫痫药物医治反应不佳，发作控制前的发作次数多、频率高，和达控时间长;⑥撤药前EEG异常，特别是伴随癫痫样放电者;⑦医治期间使用≥2种AEDs;⑧有家族史。

7.2 掌控撤药速度的原则

虽然比较好撤药速度还没有循证医学根据，但一般不主张快速撤药，特别成年患者，撤药进程最少应在3个月以上;对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢(6~12个月);如多种药物联合医治，每种药物撤药进程最少为4~8周。

7.3 联合用药的撤药原则

联合用药癫痫患者一般先逐步停用次选药物，再逐步停用首选AEDs;若同时使用两种首选AEDs，则由两种药物所起作用大小而决定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为，应先停引发戒断综合症的药物，再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物，但支持最后停起主要作用的药物这1观点[30,33]。

7.4 撤药期及撤药后定期检测EEG

Verrotti等[33]研究显示，复发患者中撤药期EEG出现癫痫样波者占67%，而未复发患者中仅占10%，该作者认为撤药期间应定期EEG检测，且出现EEG癫痫样波者需重建或加量AEDs至保持剂量。Pavlović等[23]研究也发现，撤药期间及撤药后EEG出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素(HR=4.00，95%CI 1.39~11.5)。杨玉先等[27]还发现，停药后的第1年内是临床复发的高风险期，建议在停药后继续作临床及VEEG随访(1次/年)1~2年为妥。因而可知，撤药期间及撤药后定期EEG检查是必要的。

7.5 撤药后复发的研究及处理原则

撤药癫痫患者是不是一旦复发即刻重建药物医治?如何掌控撤药患者重建药物医治的方法?目前相干研究较少。Chadwick等[34]以英国AEDs撤药研究组研究中复发的409例患者为研究对象进一步随访，发现撤药复发后重建医治者、减药中复发后增加药量者，预后较好，因此认为重建药物医治很重要。Schmidt等[2]认为5岁前起病伴神经功能损伤和(或)精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛性癫痫、复杂部份性发作的成人患者复发再控制效果差，其他研究也有类似结论[6,10]，这些患者一旦复发也应即刻重建医治。

8.总结与展望

目前国外研究几近均存在志愿者偏倚，国内更缺少相应研究，有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对比研究。撤药时除斟酌上述临床因素外，还应斟酌患者工作性质、提高患者生活质量等因素，做到个体化医治。在决定撤药前，临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务，并尊重患者及其家属的意愿。

作为癫痫患者，有效正确的医治是治愈癫痫的重要手段。癫痫是困扰人们正常生活的严重疾病，它具有病发迅速，病发后患者失去意识的特殊的病症，是对患者极为家属影响巨大的发作性疾病，我们必须做到早医治，正确医治，争取早日康复。

文章来源:宝鸡专治癫痫病